Modele de mutation interne

Par exemple, l`anémie drépanocytaire est causée par une mutation ponctuelle unique dans un allèle du gène de l`hémoglobine bêta, auquel cas un codon du CCT est converti en TCT. Le TCT encode alors à tort l`acide aminé sérine au lieu de proline. En principe, compte tenu d`un modèle à deux États, le calcul de la différence d`énergie libre entre le type sauvage et le mutant inactif-plié et les états dépliés serait nécessaire pour évaluer les changements de stabilité protéique. Suivant l`hypothèse que, dans l`état déplié, les résidus individuels ne peuvent pas interagir et donc les apports de tous les résidus, sauf celui sous mutation (D816V) sont les mêmes dans le type sauvage et le mutant, nous avons considéré que cette différence entre les apports d`un résidu devraient être faibles par rapport à la différence entre les énergies totales des États pliés de type sauvage et muté. Nous avons donc évalué la différence de stabilité thermodynamique pour l`état inactif directement à partir de nos simulations de MD de WT547-935 et MU547-935, comme:(2) les mutations neutres ne causent ni un gain ni une perte de fonction. Par exemple, le code AAA et AAG pour l`acide aminé lysine, de sorte qu`une mutation (une substitution à une seule lettre) de l`un à l`autre serait prédit sans effet. Les duplications de gènes peuvent également être initialement neutres, puis s`avérer plus tard pour protéger l`organisme si l`un des gènes (qui a une fonction redondante après la duplication) est muté plus tard. La tyrosine kinase 3 de type FMS (FLT3) est un membre de la famille de tyrosine kinase de récepteur de classe III qui inclut également le récepteur de c-Kit tyrosine kinase (KIT) et FMS, 2 autres récepteurs avec des rôles importants dans l`hématopoïèse. FLT3 est exprimé préférentiellement sur les cellules souches/progénitrices hématopoïétiques et joue un rôle dans la différenciation et la prolifération. 1 mutations somatiques de FLT3 impliquant des duplications internes de tandem (ITD) du domaine de la ou des mutations de point D835 dans la boucle d`activation a été identifiée dans environ 17% à 34% et 7% des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (AML), respectivement. 2-6 les mutations de l`ITD semblent activer le domaine de la tyrosine kinase du récepteur FLT3 par la DIMERISATION constitutive et entraîner une autophosphorylation du récepteur. 7 la FLT3 activée constitutivement contribue à la transformation leucoïde et induit un pronostic particulièrement médiocre pour les patients atteints de cette mutation. 8-10 les souris avec une mutation FLT3/D835Y développent moins agressives par rapport aux souris mutantes FLT3/ITD.

(A) courbe de survie de Kaplan-Meier des souris FLT3/ITD et FLT3/D835Y sur un fond C57BL/6. P < 0,0001. (B) la distribution de la maladie des souris moribonds FLT3/D835Y (n = 24). (C) niveaux de Mac1 +, Mac1 +/GR1 + et GR1 + en pourcentage du BM entier dans les FLT3 moribonds/ITD (n = 20), FLT3/D835Y (n = 21; les diagnostics d`hémanangiosarcome exclus) et les contrôles de type sauvage (n = 11). Pour appliquer le BVS, il faut construire un espace modèle composite qui niche tous les sous-modèles d`intérêt sur lesquels l`inférence de l`histoire de la population et les généalogies devraient être moyennées. Dans notre cas, les sous-modèles ont une imbrication naturelle par sélection variable, parce que chaque modèle représente un cas particulier du modèle de mutation microsatellites le plus général dans notre famille. Cependant, les modèles qui ne nichent pas naturellement peuvent encore être moyenné sur l`utilisation de BVS en introduisant un paramètre d`index simple à côté de l`Union de tous les paramètres de sous-modèle pour construire un espace produit sur des modèles (Carlin et chib 1995). Cependant, un avantage de notre espace modèle imbriqué est qu`il est capable d`indiquer lequel des trois propriétés de mutation microsatellites a un signal fort dans les données. Les mutations de perte de fonction sont typiquement récessives. Lorsqu`un hétérozygote se compose de l`allèle de type sauvage et de l`allèle de perte de fonction, le niveau d`expression de l`allèle de type sauvage est souvent suffisant pour produire le phénotype de type sauvage. Génétiquement, cela définirait la mutation de perte de fonction comme récessif.

Alternativement, l`allèle de type sauvage peut ne pas compenser l`allèle de perte de fonction, et le gène est appelé haploinsuffisant.